Alergia a medicamentos

 Reaccion adversa a medicamentos

Las reacciones adversas a un fármaco pueden considerarse una forma de toxicidad; sin embargo, el término toxicidad suele aplicarse con más frecuencia a los efectos de las sobredosis (accidentales o intencionales) o a la presencia de altas concentraciones sanguíneas o de efectos farmacológicos exacerbados que aparecen durante la utilización correcta del fármaco.

Cualquier efecto nocivo, no intencionado y no deseado de un fármaco, que se produce a las dosis estándar utilizadas para prevención o tratamiento.

Clasificación de reacción adversa a medicamentos

Tipo A 

• 80%, dosis dependiente
• Mecanismo de acción del fármaco, evitables
• Baja mortalidad.

Tipo B

• 20%, no dosis dependiente
• Reacción de hipersensibilidad
• Mayor mortalidad
• Inmunes- no inmunes

No inmunes               

Intolerancia                  

• Susceptible                    
• RAM a dosis bajas 

Idiosincrasia

• Cambios enzimáticos que interfieren con el mecanismo de acción
• AINES

 Inmunes

Hipersensibilidad

• 5-10% de todas las reacciones adversas a medicamentos (RAM)
• Inmunopatologicos: gell y coombs

Clasificación por temporabilidad

Inmediatas 

• <1 hr-6 hrs
• Tipo 1- IgE mediadas
• Vía intravenosa
• Previa sensibilización

 Tardías

• >24 hrs
• En la práctica> 3-12 días
• Tipo IV- mediadas por células T
• Aparición más temprana en las reexposiciones

Tipo C

• Reacciones continuas
• Uso crónico de medicamento

Tipo D

• Reacciones demoradas
• Teratogénesis

Tipo E

• Suspención de terapia (sindrome de abstinencia)

Epidemiología

Poca informacion, estudios de RAM, no de RHS (reacciones de hipersensibilidad)

RAM 3-6% de las admisiones a los servicios de urgencias

10-15% ocurre en pacientes hospitalizados. De estas 7% son graves

RHSD representan el 15% de todas las RAM

Datos escasos en entornos ambulatorios

Fisiopatología

Caracteristicas inmunopatologicas

Reacción tipo I

Mediadas por anticuerpos IgE, se presentan en -1 hora y luego a la exposición al fármaco y que el paciente necesita haber tenido una sensibilización previa.

Se tiene una antígeno soluble que se une al receptor, un antígeno soluble que se une a la Inmunoglubina E especifica de ese antígeno, que esta ubicada en la superficie celular de los mastocitos unidas al receptor Fs épsilon r1. Como ya se obtiene los IGS especificas. Para cuando este antígeno es reconocido se genera inmediatamente la granulación del mastocito.

Reacciones tipo II 

Mediadas por anticuerpos, pero en este caso por anticuerpos no IgE, pueden ser mediadas por anticuerpos IgG o anticuerpos IgM. Se presentan también en minutos - horas luego de la exposición al antígeno, ocurre principalmente con fármacos que logran hacer un modelo del hapteno.

Ocurre que en el anticuerpo se une a antígenos que se expresan en la superficie celular de algunas células del paciente, por lo que hace la unión del anticuerpo a las células es destruir el tipo de efecto. Se pueden presentar con Penicilinas con vancomicina o con anti convulsionantes.

Reacciones tipo III

 Mediadas por anticuerpos IgG o IgM y lo que ocurre es que de forma inmunocomplejos. Se tiene un antígeno soluble al que se une el anticuerpo especifico de antígeno y este inmunocomplejo, un anticuerpo se deposita en diferentes partes del cuerpo. Ej. se puede depositar en los vasos sanguíneos y generar vasculitis. Se puede depositar en los glomérulos generando glomerulonefritis o en las articulaciones, generando artritis. Este tipo de reacción ocurre especialmente cuando tenemos tratamientos a dosis altas y por terapias prolongadas. 

Reacciones tipo IV

Se ha dividido desde la A- D

La reacción tipo IVa, la principal o el principal ejemplo de la reacción que se produce cuando se hacen la tuberculina o la formación de granulomas, lo que ocurre entonces es que hay una desviación de la respuesta inmune hacia una respuesta tipo Th1, lo que va generar la activación de los macrófagos y producción de interferón gamma.

IVb, Ocurre que hay una orquestación o desviación de la respuesta inmune adaptativa hacia una respuesta tipo Th2 con producción de interleucina 4, 5 y 13 con reclutamiento de dos sinofilos y definir una inflamación de tipo eosinofílica. 

IVc, Hay una migración de linfocitos Tcd8 o sea linfocitos citotóxicos a la piel del paciente. Estos linfocitos T, citotóxicos van activar y generar producción de gran enzimas y perforina que son enzimas que van a generar muerte celular, especialmente en los queratinocitos. Lo cual un tipo de manifestación ampollosa.

IVd, Hay una orquestación de la respuesta tipo Th17 con la inflamación de tipo neutrofílica aséptica, aumento y reclutamiento de los eosinófilos.  

Modelo del hapteno

El principal ejemplo de este modelo es el que ocurre con la Penicilina. 

Señales importantes

• Señal del reconocimiento
• Señal de inmunogenicidad (Cuando el fármaco esta pegado a una proteína mas grande, que si desencadena una señalización, se va generar una activación de la célula dendrítica, lo que va expresar OX40, que se une a OX40 ligando el linfocito T, esto genera activación tanto en el linfocito T como activación del linfocito b dependiente de T.

Modelo del prohapteno

Su principal ejemplo es lo que ocurre con el sulfametoxazol, es una molécula pequeña que tras ser metabolizado dentro del organismo se convierte en un hapteno y ocurre exactamente todo lo explicado anteriormente.

Lo que ocurre con el Sulfametoxazol, la sulfa ingresa al organismo, es metabolizado por el citocromo P450 y por una mieloperoxidasa en el hígado formado el sulfametoxazol hidroxilamina se produce una autooxidación y se origina el sulfametoxazol nitroso el que hace que hapteno se una a una proteína del organismo, una proteína propia, que va generar un leo antígeno y va desencadenar toda la señal, generando la reacción de hipersensibilidad. 

Modelo de Hapteno- prohapteno

• En este modelo se pueden generar cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad propuesta por Gell - Coombs.
• Unión de proteínas solubles, va generar una respuesta mediada por células B.
• Unión de proteínas de la membrana celular nos va generar activación especialmente en las células T. 

Modelo de interacción 

Unión no covalente del fármaco al TCR, HLA o ambos.

Esta unión no covalente a estos receptores inmunológicos pueden generar 3 respuestas posibles.

• Anergia
• Activación 
• Inhibición 

Lo primero es la afinidad con la que el fármaco se une a uno de estos receptores y lo segundo es la localización, orientación del fármaco, nivel de activación previa.

Reacciones no inmunes

• Controversia en el nombre 
• Reacciones tipo A que implican inflamación y activacion del sistema inmune
• Pueden llegar a ser sistemicas y graves 
• Casi siempre dependientes de las dosis

Factores de riesgo

Relacionados con el px

• Ser mujer
• Personas jovenes
• Infección por un virus
• Antecendente personal de otra reaccion alergica
• Alteraciones genéticas

Relacionado con el fármaco

• Peso molecular
• Vía de administración: Vía intravenos, IM, tópica, oral
• Dosis: alta y prolongadas > dosis unica
• Vía de activación del mastocito: IgE mediadas- dosis bajas que se amplifica por los anticuerpos

Historia clínica

• Cuestionario sobre el medicamento, nombre, indicación, otros sospechosos
• De la reacción, hace cuanto ocurrió, al cuanto tiempo de la dosis, que tipo de reacción y cuanto duró
• Del manejo, como fue manejada la reacción

Pruebas cutáneas

Evaluan la presencia de IgE especifíca, en los mastocitos cutáneos.

¿cuándo hacerlas?

• Px con clínica de reacción IgE mediada: inmediata, síntomas histaminérgicos. En 4-6 semanas.
• No útiles en reacciones tipo 2-3

¿cómo hacerlas?

• Iniciar con prick test, si negativo ID
• Lectura a los 15-20 minutosI

Pruebas de parche

• Reacciones tardías tipo IV
• El antígeno ingresa a la piel, es reconocido, conjugado y presentado al linfocito T
• 4-6 semanas luego de la reacción.

Pruebas de provocación

• Descartar la alergia
• Indicada en reacciones inmediatas o tardías

Reacciones alérgicas a fármacos

 Alergia farmacológica

Es una reacción adversa de un fármaco, resultado de una sensiblización por el mismo compuesto o por alguno relacionado.

El fármaco es considerado antigénico. Se evocan inmunidad humoral y celular.

Durante la alergia farmacológica, interactuan las estructuras celulares y quimicas de la respuesta inmune. (linfos T y B).

Se divide en 2 grandes grupos

Hipersensibilidad inmune

• Mediadas por IgE: Anafilaxia, broncoespasmo, rinitis, conjuntivitis, urticaria/angioedema
• No mediada por IgE: R. hematológicas, enfermedad del suero, lupus inducido por fármacos, etc.

Hipersensibilidad no inmune

• Intolerancia 
• Idiosincrasia

Caracteristicas de las reacciones alérgicas provocadas por fármacos

• Distintas a las acciones farmacologicas conocidas del farmaco
• Existe un contacto previo con el fármaco, que causa sensibilización.
• Sus manifestaciones clínicas concuerdan con reacciones alérgicas conocidas
• Son recurrentes antes nuevas exposiciones al alargeno
• La reaccion mejora al retirar el fármaco
• Posible reactivado cruzada con fármacos de estructura similar.

Tipos de reacciones que no son inmunes

Intolerancia

Los px presentan reacciones tóxicas predecibles frente a uno o varios fármacos, a dosis bajas o infraterapéuticas.

Idiosincráticas

Cualitativamente diferente toxicidad a la conocidad del fármaco y puede deberse a alteraciones genéticas

Ej: anemia hemolítica por primaquina (deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa)

Se estima que las reacciones adversas a fármacos afectan al 10-15% de pacientes hospitalizados y las reacciones por hipersensibilidad representan 1/3 de éstas.

Fármacos como alérgenos

Los fármacos no tienen capacidad inmunogénica

Los fármacos que pueden actuar como alérgenos suelen ser las macromoléculas como insulina, hormonas, protamina, antisueros, anticuerpos monoclonales, vacunas etc.

Haptenos

• Compuestos de bajo peso molecular, adquieren capacidad inmunogénica por unión covalente a proteínas plásticas, integrinas y péptidos del complejo mayor de histocompatibilidad. El medicamento se conoce como hapteno. La proteína es el hapteno-portador.
• La penicilina se comporta como un hapteno

Metabolitos reactivos 

• Fármacos inertes que al ser metabolizados pueden hacerse reactivos. Si no se detoxifican, puede producir actividad de las células T.
• El trimetopimsulfametoxadol da lugar a metabolitos reactivos.

Interacción farmacológica de fármacos con receptores inmunes "P- I CONCEPT"

Algunos fármacos en su estado original pueden estimular las células T, e incluso de unirse covalentemente a macromoléculas.

P-I TCR

Si el fármaco interacciona con determinados TCR, ante una segunda interacción con el TCR y moléculas del MCH de las células presentadoras de Ag, dará lugar a una proliferación celular, producción de citrinas y citotoxicidad por las células T estimuladas.

Los fármacos pueden generar respuestas inmunes por varios mecanismos

• Interaccion farmacologica
• Actuar como haptenos

Clasificación de Gell y Coombs de las reacciones alérgicas por su interacción

TIPO I 

• Reaccion anafilactica
• Respuesta a unión del antígeno con la IgE
• Requiere exposición previa al antígeno
• Activacion del complemento o liberación de la histamina

Medicamentos implicados en reacciones tipo I

• Antibioticos betalactámicos
• Bloqueantes musculares
• Látex
• Citostáticos con sales de platino
• Anticuerpos monoclonales

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo II

Reaccion citotóxica dirigiada contra la membrana de las células sanguíneas circulantes.

Mediada por IgG e IgM

Presente en dosis elevadas o recurrentes

Ej: incompatibilidad sanguínea que provoca anemia hemolítica o agranulocitosis inducida por aminofenazona y dipirona.

Fármacos implicados: quinidina, quinina, heparina, vancomicina, betalactámicos.

Genera lisis de difentes compuestos de la sangre, (eritrocitos, leucocitos, plaquetas)

Reacciones alérgicas a medicamentos tipo III

Producidas por unión de antígenos IgG y anticuerpos solubles que forman complejos insolubles.

Estos quedan atrapados en la microvasculatura y activan al complemento.

Quimiotaxis de leucocitos, que activan mediadores de inflamación, induciendo daño celular.

Manifestaciones clinicas

Aparecen 1 semana o más tras la exposición al fármaco.

Medicamentos implicados: betalactámicos, trimetopim-sulfametoxadol, globulinas antilinfociticas o antitimocito, anticuerpos monoclonales.

Suele aparecer fiebre y urticaria, suele confundirse con otras enfermedades.

Reacciones alergicas tipo IV

Reacciones de hipersensibilidad retardada

Interacciones de linfocitos sensibilizados contra antígenos especificos

Transcurren sin presencia de anticuerpos y el complemento.

Aparecen a las 24-48 hrs, llegando a su maximo entre las 40-80 hrs.

Ej: dermatitis, y reaccion de injerto contra huésped.

Las células T generan diferentes respuestas inflamatorias y se da lugar a diferentes subtipos.

Conclusión

Es importante reconocer los tipos de reacciones alergicas que existen y como son manifestadas en el cuerpo, tanto su cronología para saber en que momento se presentará la manifestación. 

Hay que recalcar que las reacciones alergicas NO solo pueden ser inducidas por fármacos, existen otras causas, pero lo importante en la práctica clínica es conocer los componentes de cada fármaco y así evitarle al px una desagradable situacion comprometiendo su salud.

Metabolismo y eliminación de fármacos

 Farmacocinética

La farmacocinética estudia la forma en la que el organismo afecta al fármaco, mientras se utiliza la abreviatura LADME.

Metabolismo

Conversión química o transformación, de fármacos o sustancias endógenas en compuestos más fáciles de compuestos más fáciles de eliminar. 
Estas modificaciones pueden producir los metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metabólicos con mayor o menor actividad farmacológica.
Es el proceso de metabolización del fármaco que ocurre a nivel hepático, pero puede ocurrir a nivel de otros órganos.

Tipos de cambios que tiene el metabolismo

Inactivación

Cuando el fármaco original ingresa de en forma activa (fármaco) y esta debe metabolizarse para obtener la forma de metabolito.

Activación

Cuando el fármaco ingresa al organismo como profármaco, ingresa de forma inactiva y éste necesita activarse mediante el metabolismo y se vuelve fármaco.

 Metabolito

Sustancia o fármaco que ha sido metabolizado.

¿Dónde se lleva acabo el metabolismo?

• Riñones
• Sistema digestivo
• Pulmones
• Plasma
• Nivel del cerebro
• Nivel hepático: fase 1 y 2.

Se divide en 2

• Fase 1:  se conoce igual como fase de inactivación y activación; en el caso de la inactivación éstos se convierten en metabolitos y son excretados, pero en la activación es porque existe un profármaco y con éste se activa y haya un efecto terapéutico

Reacciones químicas 

• Reacción de oxidación: Adición de oxigeno o perdida de hidrógenos
• Reducción: Perdida de oxigeno o adición de hidrogeno
• Hidrolisis: Descomposición de una sustancia por intermedio del agua  

     

• Fase 2: es la conjugación, que básicamente es la fase de la eliminación.

Factores que influyen en la biotransformación

• Introducción ennzimática
• Edad
• Inhibición enzimática
• Sexo
• Factor genético

Eliminación

Proceso por el cual los fármacos se eliminaran mediante la vía renal, en este caso la parte más importante la nefrona.

Tipos de eliminación de un fármaco

• Vía pulmonar 
• Tubo digestivo
• Por saliva 
• Hepática o biliar
• Por el colon

Procesos que realiza la nefrona

• Filtracion Glomerular
• Resorcion Tubular
• Secrecion Tubular

Conclusión

En conclusión, el metabolismo y la eliminación de fármacos son elementos clave para optimizar la terapia farmacológica. Un conocimiento profundo de estos procesos no solo contribuye a la eficacia terapéutica, sino también a la prevención de efectos adversos y a la seguridad del paciente.

Bibliografía

https://www.youtube.com/watch?v=4ClmrHXWkVE&t=711s